Hola @Panic0
Si estás en *nix da igual la extensión. Puedes hacer cosas como estas:
chmod +x ./main.pdf # Un script de python con extensión de un pdf
./main.pdf
# salida: Hello, world!
Si estás en Windows, la extensión solo importa para la mayoría de casos, pero invocar explícitamente el interprete con la ruta del script con una extensión no convencional, debería funcionar.
Si te refieres a un fichero, con formato PDF, pues no, no se va a poder.
~ DtxdF